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研究人员发现血液中容易检测到的癌前状态
发布日期:2018-05-16

两项新发表的研究详细介绍了血液中发现的癌症前期状态,为重点检测和预防血癌的研究铺平了道路。 /

来自麻省理工学院和哈佛大学,哈佛医学院,哈佛干细胞研究所(HSCI)和哈佛附属医院的研究人员已经发现了血液中容易检测到的“恶化前”状态,这显着增加了个体的可能性继续发展血癌,如白血病,淋巴瘤或骨髓增生异常综合征。

这项发现是由Broad及其合作机构下属的两个研究小组独立完成的,为研究旨在早期发现和预防血癌开辟了新的途径。两队的调查结果本周出现在新英格兰医学杂志上。

迄今为止癌症的大多数基因研究集中于研究晚期癌症的基因组,以鉴定在各种癌症类型中突变的基因。这两项新研究反而研究了体细胞突变 - 随着时间的推移,细胞在体内复制和再生时获得的突变 - 从未知患有癌症或血液疾病的个体的血液中采集的DNA样本。

采取两种截然不同的方法,研究小组发现,这些样本中出乎意料的百分比已经获得了一个子集 - 一些但不是全部 - 存在于血癌中的体细胞突变。这些人在随后的几年中比那些未发现这种突变的人更有可能继续发展血液癌症。

研究发现的“恶化前”状态随着年龄的增长而变得更为常见;这对于40岁以下的人来说是罕见的,但随着每十年的生活越来越频繁地出现,最终出现在超过70岁的人中超过10%。突变的携带者总体上具有5%的风险在五年内发展某种形式的血癌。这种“恶化前”阶段可以简单地通过从血液中测序DNA来检测。

“人们经常以黑色和白色思考疾病 - ”健康“并且存在”疾病“ - 但实际上大多数疾病在数月或数年内逐渐发展。这些发现为我们提供了一个关于血癌发生的早期阶段的窗口,“其中一篇论文的高级作者Steven McCarroll说。 McCarroll是哈佛医学院遗传学助理教授,以及布罗德斯坦利精神病研究中心遗传学主任。

HSCI癌症项目的联合主任,Broad的准会员,哈佛医学院和布莱根妇女医院的副教授Benjamin Ebert是另一篇论文的高级作者。

这两项研究确定的突变被认为起源于血液干细胞,并为突变细胞及其所有“克隆”(在正常细胞分裂过程中源自该原始干细胞的细胞)赋予生长促进优势。然后这些细胞以加速的速率再生,直到它们占据人血液中的大部分细胞。研究人员认为,这些早期的突变在于等待后续的“协作”突变,当它们发生在与早期突变相同的细胞中时,会促使细胞走向癌症。大多数突变仅发生在三个基因中; DNMT3A,TET2和ASXL1。

Siddhartha Jaiswal说:“癌症是这个过程的最后阶段,”来自马萨诸塞州总医院的广泛相关科学家兼临床研究员Siddhartha Jaiswal说,他是Ebert论文的第一作者。 “到癌症临床可检测到的时候,它已经累积了多年来已经发生的几种突变。我们在这里主要发现的是一个早期的恶化阶段,其中细胞已经获得了一个初始突变。“

这些团队通过非常不同的方法汇聚了这些发现。 Ebert的研究小组假设,由于血癌随着年龄的增长而增加,因此可能发现可能引发疾病过程的早期体细胞突变,并且这些突变也可能随着年龄增加而增加。他们专门研究了160个已知在血液恶性肿瘤中反复发生突变的基因,利用最初从2型糖尿病遗传学研究中获得的约17,000个血液样本中获得的遗传数据。

他们发现这些基因中的体细胞突变确实增加了发生癌症的可能性,并且他们发现年龄与这些突变频率之间存在明确的关联。他们还发现,男性比女性更容易发生突变,西班牙裔与其他群体相比,发生突变的可能性略低。

Ebert的研究小组还发现这种“恶化前”状态的存在与独立于癌症的总体死亡率之间存在关联。具有这些突变的个体患2型糖尿病,冠心病和缺血性中风的风险更高。然而,需要进一步的研究来确定这些协会的性质。

在相关文章中,McCarroll的团队在研究其他疾病时发现了这种现象。他们也在研究体细胞突变,但他们最初有兴趣确定这种突变是否会导致精神分裂症的风险。研究小组研究了大约12,000个从精神分裂症和双相型精神障碍患者血液中抽取的DNA样本,以及健康对照,在整个基因组中搜索所有蛋白质编码基因的体细胞突变模式。

他们发现体细胞突变集中在少数基因中;科学家们很快意识到他们是癌症基因。然后,该团队使用电子病历记录患者随后的病史,发现患有这些获得性突变的受试者的血癌风险增加了13倍。

McCarroll的团队对两名从癌前状态发展为癌症的患者的肿瘤样本进行了后续分析。这些基因组分析表明,癌症确实是从几年前曾经有过“启动”突变的相同细胞发展而来的。

“两个研究小组聚集在惊人相似的研究结果上,使用截然不同的方法,并且从不同的患者组中看到DNA,这一事实给了我们对结果的充分信心,”Broad的计算生物学家Giulio Genovese说,第一作者麦卡罗尔的论文。 “令人满意的是对对方调查结果的佐证。

Jaiswal将于12月9日在旧金山举行的美国血液学会年会上介绍研究结果。

所有参与研究的人都强调,目前没有临床益处来检测这种恶化前状态;目前没有任何治疗方法可以解决健康人群的这种状况。然而,他们表示,这些结果为血液癌症研究的全新方向打开了大门,朝着早期发现甚至预防开启了方向。

McCarroll说:“这些结果证明了一种识别高危人群的方法,这些人群的发病率远远高于癌症的平均发病风险 - 可能成为未来预防策略临床试验的人群。” “这些突变细胞的丰度也可以作为一种生物标志物 - 如LDL胆固醇用于心血管疾病 - 以测试临床试验中潜在预防疗法的效果。”

Ebert同意:“现在调查的一个新焦点是开发干预措施,可能会降低患有这些突变的个体继续发展为明显的恶性肿瘤的可能性,或者降低可能由这些突变引发的其他疾病的死亡率的治疗策略, “ 他说。

研究人员还表示,研究结果表明,收集和共享遗传信息的大型数据集是多么重要:两项研究都依赖于收集的DNA样本进行与癌症完全无关的研究。

“这两篇论文是创造性科学家共同工作并能够获取基因组和临床数据时意外和重要发现的一个很好的例子,”Ebert的合着者之一Broad副主任David Altshuler说。 “例如,史蒂夫的研究小组发现与癌症的遗传关系比他们尚未找到的促进其原始研究的精神分裂症终点更强的遗传关系。只有研究人员能够将创新方法应用于大型数据集,才能加快发现步伐。“

出版物:

Jaiswal,S等人“年龄相关的克隆性造血与不良结局相关。”新英格兰医学杂志。在线第一:2014年11月26日。DOI:10.1056 / NEJMoa1408617Genovese,G等。 “从血液DNA序列推断的克隆性造血和血癌风险”,新英格兰医学杂志。在线第一:2014年11月26日。DOI:10.1056 / NEJMoa1409405

资料来源:Broad Institute Communications的Veronica Meade-Kelly

图片:Lauren Solomon / Broad Communications