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炎症与癌症之间的联系
发布日期:2018-05-16

来自麻省理工学院的新研究揭示了炎症与癌症之间的联系,表明炎症的发生时间决定了是否可能出现癌性突变。 /

麻省理工学院的一项新研究揭示了为什么患有慢性炎症性疾病如结肠炎的人患癌症的突变风险较高的一个原因。研究人员还发现,经过一段时间的炎症后暴露于DNA损伤化学物质会进一步增加这些突变,进一步增加癌症风险。

麻省理工学院生物工程学教授Bevin Engelward说,这项研究结果证实了一个关于为什么炎症与癌症有联系的长期理论,并提供了可能的方法来帮助预防和治疗癌症。

“慢性炎症驱动了许多癌症,包括胰腺癌,食管癌,肝癌和结肠癌,”恩格尔沃德说,他也是麻省理工学院环境健康科学中心的副主任。 “慢性炎症患者可以采取的措施是避免对他们造成问题的暴露。例如,某些食物会导致DNA损伤,并且可以避免。“

该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后Orsolya Kiraly。其他作者是博士后,前博士后Werner Olipitz的冠冕贡和麻省理工学院比较医学系比较生物学系主任Sureshkumar Muthupalani。

时机就是一切

炎症性疾病如结肠炎,胰腺炎和肝炎与结肠癌,胰腺癌和肝癌的风险增加有关。在这些慢性炎症性疾病中,免疫细胞会产生含有氧和氮的高反应性分子,从而损伤DNA。炎症也刺激细胞分裂。

生物学家已经推断,在炎症过程中同时发生的DNA损伤和细胞分裂可能导致癌症,因为分裂细胞更容易受到由DNA损伤引起的突变的影响。然而,直到最近,在生理相关条件下的动物中很难测试这种假设。

“你必须拥有一套正确的工具,而且以前他们根本没有这种能力,”恩格尔沃德说,他也是新加坡 - 麻省理工学院研究与技术联盟的成员。 “你需要控制炎症的发作,你必须有可以在组织中看到的DNA损伤标记,并且你需要读出组织中可以看到的突变。”

在这项研究开始之前,恩格尔沃德和她的学生设计了一个老鼠,让他们能够追踪DNA突变。无论何时在胰腺中发生某种类型的突变,具有突变的细胞都发出荧光,从而可以用标准显微镜观察到。使用这种模型进行突变检测,研究人员诱发了胰腺炎症,并发现突变的数量取决于炎症发作的时间。

当间隔一周或更长时间发生短时间的炎症时,研究人员没有看到任何突变增加的证据。然而,当几天之内发生回合时,突变显着增加。

胰腺的进一步研究表明炎症引起的细胞分裂直到炎症开始后几天才开始发生,而大部分DNA损伤立即发生。这种DNA损伤很容易修复而不会引起潜在的癌变。然而,如果在细胞由于先前的炎症发作而分裂时另一次炎症引起DNA损伤,则会出现许多突变。

DNA损伤和细胞分裂之间的这种延迟可能充当防止炎症急性发作的突变的防御机制。然而,当炎症在原始发作后很快发生或持续很长时间时,这种防御就会崩溃。

“这意味着长期存在的模型是准确的,因为细胞分裂和炎症诱导的DNA损伤之间确实有协同作用,但在这些研究中,如果存在慢性或反复的炎症反应,则只有突变风险,”恩格尔沃德说。

她说,对人类的影响可能更加剧烈,因为许多人患有持续多年的慢性炎症。

太多的DNA损伤

在第二组实验中,研究人员研究了暴露于与食品,化妆品,环境污染物和某些癌症化疗药物相似的烷化剂的影响。

烷化剂对DNA造成损害,这些细胞通常能够修复。但是,如果发生过多,烷基化的DNA碱基会导致突变,导致细胞癌变。恩格尔沃德和基拉利怀疑烷化诱导的突变会以快得多的速度积聚在发炎组织中,在那里细胞快速分裂,而不是在健康组织中。事实证明,这正是发生了什么事。

“这些发现表明,慢性炎症可能导致DNA损伤和增殖的增加,这可能共同增加癌症形成的机会,”St. Jude儿童研究医院的遗传学和肿瘤细胞生物学教授Peter McKinnon说,部分研究团队。

这一发现表明,患有慢性炎症性疾病的人很普遍,可能对空气,食物和水中的致癌物更敏感。恩格尔沃德说,开发胎儿和非常年幼的儿童也可能对这些药物更敏感,因为他们的细胞分裂更快。来自Engelward实验室的另一项新研究发表在“致癌作用”杂志上,该研究表明用生长诱导激素治疗的动物更容易受到损伤诱导的突变。

“我们为安全评估所做的大部分工作都是基于成年人,而不是在开发过程中。条件真的非常不同。我们的发现与John Essigmann和Gerald Wogan的麻省理工学院实验室所做的研究一致,表明在发育过程中DNA损伤诱发的突变存在一个关键的“易感性窗口”。我希望像这样的研究将有助于提醒人们注意在发育过程中分析突变易感性的重要性,“Engelward说。

这些发现还可能对癌症治疗产生影响,因为许多化疗药物都是通过破坏DNA来发挥作用的。癌细胞频繁分裂,使得它们更容易发生突变,这可以帮助它们在化学疗法中存活,因为这些突变中的一些赋予了耐药性。 Engelward说,新的研究结果支持这一观点,即通过新药联合增加DNA损伤性化疗的毒性可以通过抑制肿瘤的进展而使癌症化疗更有效。

虽然这项研究的重点是胰腺,但恩格尔沃德实验室现在使用PLoS Genetics最近发表的另一篇论文中描述的新型工程小鼠来研究结肠和肺部的突变。使用新开发的小鼠,现在可以在几乎任何组织中研究突变,并了解感染性疾病如何影响突变。 Engelward说:“我们对炎症和突变了解的基本进展构成了我们正在进行的由感染(如流感和肺炎链球菌)引起的肺部炎症研究的基础。

这些研究得到了国家环境健康科学研究所的支持,得到了新加坡-MIT研究与技术联盟和奥地利科学院的额外支持。

出版物:印刷中,PLOS遗传学

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton

图片:Orsolya Kiraly